Síndrome de Smith-Magenis

A Síndrome de Smith-Magenis (SSM), descrita em 1986, é uma doença genética complexa que se caracteriza essencialmente por dismorfia craniofacial e esquelética, perturbação variável do desenvolvimento intelectual, atraso motor e da linguagem, alteração do sono e do comportamento com tendência para auto-agressão, A maioria dos casos são esporádicos, causados por uma deleção da região 17p11.2 ou mutação no gene RAI1. Tem uma incidência de 1/15000-25000, mas poderá estar pouco diagnosticada.

Clínica (Fig. 1-4)

A gravidade das manifestações clínicas é muito variável, mas a maioria dos doentes apresenta um fenótipo clínico reconhecível pelas características físicas, de neuro-desenvolvimento e comportamento particulares.

A dismorfia craniofacial inclui braquicefalia, uma face larga, quadrangular com fronte proeminente, retracção do andar médio da face, hipertelorismo (distância entre os olhos aumentada), ponte nasal larga, fendas palpebrais inclinadas para cima e fora, sinofris (sobrancelhas unidas), boca em tenda (cantos descaídos), queixo pequeno na infância que evolui para queixo saliente (prognatismo) na idade adulta. Anomalias dos dentes (agenesia de alguns dentes, alteração das raízes) são frequentes. Ocasionalmente pode ocorrer fenda labial/palatina. A pele e cabelo são geralmente claros. As características faciais tornam-se mais evidentes com a idade. Baixa estatura está presente em cerca de 70% das crianças mas não se verifica na maioria dos adultos cuja estatura se situa entre os percentis 10 e 25.Obesidade troncular é comum após a adolescência. Alterações esqueléticas incluem mãos pequenas por braquidactilia (dedos curtos) em mais de 80% dos casos, escoliose, anomalias vertebrais, polidactilia. Alterações ORL como insuficiência velopalatina, infecções crónicas, nódulos e pólipos das cordas vocais, voz rouca são comuns. Défice auditivo de condução e/ou percepção está presente em 60% dos doentes. Anomalias oftalmológicas são frequentes (>60%) e incluem miopia, estrabismo, microcórnea e raramente descolamento da retina (consequência dos comportamentos violentos). Anomalias cardíacas, renais, epilepsia, alterações da função tiroideia, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia também podem ocorrer.

Perturbações do neurodesenvolvimento e comportamento estão presentes em todos os doentes, embora com gravidade variável. Nos primeiros meses de vida é comum existir hipotonia, hiporeflexia, dificuldade de sucção, letargia, pouca vocalização, evidenciando-se um atraso nas aquisições motoras e linguagem (sobretudo expressiva). Depois de adquirirem linguagem são muito interactivos e comunicativos. A maioria dos doentes tem uma perturbação do desenvolvimento intelectual ligeira a moderada, hiperactividade e défice de atenção. A memória recente é má, mas está preservada a longo prazo. Perturbações do sono são quase constantes: enquanto no primeiro ano de vida há um excesso de sonolência, as crianças mais velhas têm dificuldade em adormecer, dormem pouco durante a noite e estão sonolentas durante o dia, o que tem a ver com um ritmo circadiano alterado da melatonina; no adulto costuma haver alguma melhoria. Perturbações de comportamento típicas incluem birras excessivas (temper trantums), impulsividade, surtos de agressividade e auto agressão (bater com a cabeça, morder e picar a pele, puxar as unhas, inserir objectos nos orifícios corporais) parecendo existir pouca sensibilidade à dor. Estereotipias são frequentes nos períodos de maior excitação, sendo o auto abraço uma estereotipia típica destes doentes. As alterações de comportamento tendem a acentuar-se com o início da puberdade e a acalmarem um pouco na idade adulta.

O prognóstico é variável, em função do largo espectro de manifestações clínicas. Alguns doentes têm conseguido desenvolver uma actividade profissional supervisionada e ter uma vida semi-independente. No entanto outros necessitam de apoio constante para as actividades diárias. A esperança média de vida não parece estar afectada, desde que não existam anomalias de órgãos internos.

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Etiologia: base genética

Em 90% dos doentes com SSM é possível detectar uma deleção intersticial no braço curto do cromossoma 17, região 17p11.2. Esta região contem o gene RAI1 que é o responsável pela maioria das manifestações. Em 10% dos casos não se identifica esta deleção mas sim uma mutação no gene RAI1. Não existe grande diferença de fenótipo em relação a um ou outro mecanismo. No entanto as deleções maiores podem associar-se a quadros clínicos mais graves (incluindo neuropatias periféricas se o gene HNPP estiver incluindo na deleção) e os doentes com mutações no RAI1 são mais frequentemente obesos e habitualmente não têm baixa estatura nem anomalias de órgãos internos.

 Diagnóstico

As dismorfias referidas associadas às alterações de desenvolvimento e comportamento características e perturbações do sono levam muitas vezes à suspeita desta síndrome. A confirmação pode realizar-se por técnica de FISH, MLPA ou CGH array para detectar a deleção (as deleções maiores podem ser visíveis num cariotipo). Se não se identificar deleção, mas quadro clínico sugestivo, deverá prosseguir-se com a sequenciação do gene RAI1.

Aconselhamento Genético

A maioria dos casos é esporádica e corresponde a deleções ou mutações de novo. Os pais de uma criança com SSM, se não afectados, têm baixo risco (<1%) de voltar a ter outro filho com a mesma situação (exceptuam-se os raros casos em que um dos progenitores é portador de rearranjo cromossómico equilibrado ou mosaicismo gonadal). Os doentes têm 50% de probabilidade de transmitir a doença à descendência. O diagnóstico pré-natal/pré-implantatório é possível.

Medidas de Vigilância e Terapêutica

É essencial o seguimento por equipa multidisciplinar, atendendo ao largo espectro das manifestações clínicas. São sugeridas revisões anuais incluindo avaliação cardíaca, renal, esquelética, neurológica, oftalmológica, estomatológica, ORL, análise de função tiroideia e lípidos.

A intervenção neuro-comportamental precoce é essencial (Fig 5). No início é necessário apoiar os problemas de dificuldade de sucção, deglutição e controlo dos músculos da face. A capacidade de desenvolver linguagem expressiva parece estar muito dependente de intervenção precoce de terapia da fala. Os problemas de comportamento devem ser previstos e um programa de apoio delineado em casa e na escola. As alterações do ritmo do sono devem ser tratadas: a associação de acebutolol de manhã e melatonina à noite parece ser bastante eficaz. O uso de medicação psicotrópica para diminuir a hiperactividade ou aumentar a atenção não têm revelado grande vantagem nestes doentes e deve ser equacionado individualmente. Benzodiazepinas devem ser evitadas. As famílias devem ser apoiadas, pois as perturbações referidas são muito desestabilizadoras da estrutura familiar.

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Referências

-Acquaviva Fet al. First evidence of Smith–Magenis syndrome in mother and daughter due to a novel RAImutation. Am J Med Genet Part A 2017;173A:231–238.

-Edelman et al. Gender, genotype, and phenotype differences in Smith-Magenis syndrome: a meta-analysis of 105 cases. Clin Genet. 2007;71:540–50.

-Elsea SH, Girirajan S. Smith-Magenis syndrome. Eur J Hum Genet. 2008;16:412–21

-Finucane et al. Characterization of self-injurious behaviors in children and adults withSmith-Magenis syndrome. Am J Ment Retard. 2001;106:52–8.

-Laje G et al. Pharmacological treatment of disruptive behavior in Smith-Magenis syndrome. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. 2010;154C:463-468.

-Nováková M et al. Alteration of the circadian clock in children with Smith-Magenis syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:E312–8.

-Poisson et al. Behavioural disturbance and treatment strategies in Smith-Magenis syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases (2015) 10:111

-Sarimski K. Communicative competence and behavioural phenotype in children with Smith-Magenis syndrome. Genet Couns. 2004;15:347–55

-Smith AC et al: Interstitial deletion of (17)(p11.2p11.2) in nine patients. Am J Med Genet 1986; 24:393– 414.

-Smith ACM, Boyd KE, Elsea SH, Finucane BM, Haas-Givler B,Gropman A, et al. Smith-Magenis Syndrome. 2001 Oct 22 [Updated2012 Jun 28]. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al., editors.GeneReviews™ [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2017. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

books/NBK1310/

– Slager RE et al:Mutations in RAI1 associated with Smith–Magenis syndrome.Nat Genet 2003; 33: 466– 468.

-www.genetests.org

-www.orpha.net

http://www.rarediseases.org

 

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